Вайдаза лиофилизат 100 мг флакон (для приготовления суспензии для инъекций) в Троицке

Вайдаза

Азацитидин (Azacitidinum)

противоопухолевое средство - антиметаболит

Лиофилизат. Белый лиофилизированный порошок или пористая масса

Готовая суспензия. Суспензия белого цвета

L01BC07. Азацитидин

Состав на 1 флакон:

Активное вещество: азацитидин 100,0 мг

Вспомогательные вещества: маннитол 100,0 мг

Вайдаза применяется для лечения взрослых пациентов, которым не может быть выполнена трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), имеющих:

- миелодиспластический синдром (МДС) с высокой или промежуточной-2 степенью риска в соответствии со шкалой IPSS (Международная прогностическая система баллов);

- острый миелоидный лейкоз;

- хронический миеломоноцитарный лейкоз без признаков МДС.

Повышенная чувствительность к азацитидину или другим компонентам препарата.

Поражение печени распространенными злокачественными новообразованиями.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями легких, с нарушениями функции почек и печени.

Беременность

Недостаточно данных о применении азацитидина у беременных. В исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел "Фармакодинамика"). Потенциальный риск для человека не известен.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли азацитидин/его метаболиты в грудное молоко. Учитывая возможные серьезные нежелательные лекарственные реакции (НЛР) у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины, которым показано лечение азацитидином, должны прекратить кормление грудью.

Фертильность

Не получено данных о влиянии азацитидина на фертильность человека. В исследованиях на животных показана способность азацитидина снижать репродуктивную функцию у самцов (см. раздел "Фармакодинамика").

Мужчинам следует рекомендовать избегать зачатия детей на фоне терапии азацитидином и применять надежные методы контрацепции как в период лечения, так и в течение 3 месяцев после его завершения.

Перед началом лечения мужчинам следует проконсультироваться относительно возможности консервации спермы.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЕНИЯ АВТОМОБИЛЕМ И РАБОТЫ С МЕХАНИЗМАМИ

Азацитидин оказывает незначительное или умеренно выраженное влияние на способность пациента к управлению транспортными средствами и использованию механизмов. Учитывая возможность развития слабости на фоне лечения препаратом Вайдаза, следует воздержаться от выполнения этих видов деятельности при появлении данного нежелательного явления.

Препарат Вайдаза вводится подкожно в область плеча, бедра или живота. Места инъекции должны чередоваться. Место для очередной инъекции должно находиться более чем на 2,5 см от предыдущего. Вайдаза не должна вводиться в поврежденные, гиперемированные, уплотненные или болезненные участки кожи (в том числе в участки кожи с кровоизлияниями).

После восстановления суспензию не следует фильтровать. Подробные инструкции по восстановлению и введению препарата Вайдаза даны ниже (см. "Рекомендации по приготовлению раствора и проведению инъекции").

Перед введением препарата Вайдаза рекомендуется назначить противорвотные препараты.

Рекомендуемая начальная доза препарата Вайдаза при проведении первого цикла терапии для всех пациентов, независимо от значений исходных гематологических показателей, составляет 75 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводится ежедневно в течение 7 дней с последующим перерывом в 21 день (28-дневный терапевтический цикл).

Должно быть проведено не менее 6 терапевтических циклов. Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется его эффективность или до появления симптомов прогрессирования заболевания.

В ходе наблюдения за пациентами оценивают ответ со стороны показателей крови и возможные проявления токсичности, в частности, со стороны крови и почек, которые могут потребовать отсрочки следующего курса лечения или изменения дозы препарата. Ниже представлены возможности изменения дозы препарата Вайдаза при развитии различных видов токсичности.

Изменение дозы при выявлении симптомов гематологической токсичности

Гематологической токсичностью считается максимальное снижение количества клеток в течение данного цикла лечения (надир), если количество тромбоцитов снижается до 50,0 х 10-9/л и ниже и/или абсолютное число нейтрофилов (АЧН) снижается до 1х10-9/л и ниже.

Восстановлением считается повышение количества клеток в клеточной(ых) линии(ях) на, по меньшей мере, половину разницы между исходным количеством клеток и надиром (т.е., количество клеток при восстановлении >/= надир + (0,5 х [исходное количество - надир]).

Пациенты, с исходными (до начала терапии препаратом Вайдаза) показателями количества лейкоцитов >/=3,0x10-9/л, абсолютного числа нейтрофилов >/=1,5x10-9/л, количества тромбоцитов >/=75,0х10-9/л.

Если на фоне лечения препаратом Вайдаза у этих пациентов появляются симптомы гематологической токсичности, следующий цикл лечения препаратом откладывается до восстановления количества тромбоцитов и абсолютного количества нейтрофилов до исходных значений. Если продолжительность восстановительного периода не превышает 14 дней, изменение дозы препарата не требуется. Если количество клеток крови не увеличилось до необходимого значения в течении 14 дней, доза препарата должна быть снижена согласно рекомендациям, изложенным ниже. При использовании измененной дозы продолжительность цикла терапии должна восстановиться до 28 дней.

+------------------------------------------------------------------------------+
¦              Количество клеток крови               ¦ % от начальной дозы для ¦
+----------------------------------------------------¦ следующего цикла, если  ¦
¦    Абсолютное число     ¦  Количество тромбоцитов  ¦     восстановление*     ¦
¦       нейтрофилов       ¦                          ¦ количества клеток крови ¦
¦                         ¦                          ¦  потребовало больше 14  ¦
¦                         ¦                          ¦          дней           ¦
+-------------------------+--------------------------+-------------------------¦
¦    1,0x10-9/л       ¦     > 50,0 х 10-9/л      ¦          100%           ¦
+------------------------------------------------------------------------------+

* Восстановление = количество (к-во) > минимальное к-во + (0,5 х [Исходное к-во - минимальное к-во])

Пациенты с исходными (до начала терапии препаратом Вайдаза) показателями количества лейкоцитов <3,0 х 10-9/л, абсолютного числа нейтрофилов <1,5 х 10-9/л, количества тромбоцитов <75,0 х10-9/л.

Если перед очередным курсом лечения препаратом Вайдаза наблюдается снижение количества лейкоцитов или абсолютного числа нейтрофилов или тромбоцитов менее или равное 50 % от их исходных значений, или более 50 %, но при наличии признаков улучшения дифференциации любого клеточного ростка, схема введения препарата Вайдаза и его доза не должны меняться.

Пациентам, у которых количество клеток крови не превысило 50 % порога от исходного уровня при отсутствии признаков улучшения дифференцировки клеточных ростков, очередной курс лечения препаратом Вайдаза должен быть отсрочен до восстановления абсолютного количества нейтрофилов и тромбоцитов. Если восстановительный процесс занял не более 14 дней, изменение дозы препарата Вайдаза не требуется. Если количество клеток крови не достигло желаемого уровня в течение 14 дней, необходимо определение клеточного насыщения костного мозга. При показателе клеточного насыщения >50 % не требуется изменение дозы препарата. Если клеточная насыщенность костного мозга

+------------------------------------------------------------------------------+
¦   Клеточное насыщение   ¦   % от начальной дозы для следующего цикла, если   ¦
¦     костного мозга      ¦восстановление* количества клеток крови потребовало ¦
¦                         ¦                   больше 14 дней                   ¦
+-------------------------+----------------------------------------------------¦
¦                         ¦Восстановление* 21 день ¦
+-------------------------+--------------------------+-------------------------¦
¦         15-50%          ¦           100%           ¦           50%           ¦
+-------------------------+--------------------------+-------------------------¦
¦          <15%           ¦           100%           ¦           33%           ¦
+------------------------------------------------------------------------------+

*Восстановление = количество (к-во) >/= минимальное к-во + (0,5 х [Исходное к-во - минимальное к-во])

После изменения дозы продолжительность цикла должна быть восстановлена до 28 дней.

Расчет индивидуальной дозы:

Общую дозу с учетом площади поверхности тела (ППТ) можно рассчитать следующим образом: общая доза (мг) = Доза (мг/м2) х ППТ (м2)

Пример расчета индивидуальной дозы азацитидина представлен в таблице ниже:

+------------------------------------------------------------------------------+
¦            ¦100% рекомендованной ¦ 50% рекомендованной ¦ 33% рекомендованной ¦
¦Поверхность ¦ начальной дозы (75  ¦начальной дозы (37,5 ¦ начальной дозы (25  ¦
¦ тела (м2)  ¦       мг/м2)        ¦       мг/м2)        ¦       мг/м2)        ¦
+------------+---------------------+---------------------+---------------------¦
¦            ¦ Суточная ¦  Объем   ¦ Суточная ¦  Объем   ¦ Суточная ¦  Объем   ¦
¦            ¦   доза   ¦ раствора ¦   доза   ¦ раствора ¦   доза   ¦ раствора ¦
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------¦
¦    1,4     ¦  105 мг  ¦4,2 мл ** ¦ 52,5 мг  ¦  2,1 мл  ¦  35 мг   ¦ 1,4 мл*  ¦
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------¦
¦    1,5     ¦ 112,5 мг ¦4,5 мл ** ¦ 56,25 мг ¦2,25 мл * ¦ 37,5 мг  ¦ 1,5 мл*  ¦
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------¦
¦    1,6     ¦  120 мг  ¦4,8 мл ** ¦  60 мг   ¦ 2,4 мл * ¦  40 мг   ¦ 1,6 мл*  ¦
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------¦
¦    1,7     ¦ 127,5 мг ¦5,1 мл ** ¦ 63,75 мг ¦2,55 мл * ¦ 42,5 мг  ¦ 1,7 мл*  ¦
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------¦
¦    1,8     ¦  135 мг  ¦5,4 мл ** ¦ 67,5 мг  ¦ 2,7 мл * ¦  45 мг   ¦ 1,8 мл*  ¦
+------------+----------+----------+----------+----------+----------+----------¦
¦    1,9     ¦ 142,5 мг ¦5,7 мл ** ¦ 71,25 мг ¦2,85 мл * ¦ 47,5 мг  ¦ 1,9 мл*  ¦
+------------------------------------------------------------------------------¦
¦                  * 1 флакон, содержащий 100 мг азацитидина                   ¦
¦                 ** 2 флакона, содержащих 100 мг азацитидина                  ¦
+------------------------------------------------------------------------------+

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ У ОТДЕЛЬНЫХ ГРУПП ПАЦИЕНТОВ

Применение у пациентов с нарушениями функций почек

Не требуется изменять стартовую дозу азацитидина у пациентов с нарушениями функции почек (см. раздел "Фармакокинетика"). При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в сыворотке менее 20 ммоль/л доза препарата для следующего цикла терапии должна быть уменьшена на 50 %. При необъяснимом повышении концентрации креатинина сыворотки крови или концентрации азота мочевины в крови в 2 или более раза от исходных значений или выше верхней границы нормы очередной цикл терапии должен быть отложен до восстановления этих параметров до нормальных или исходных значений, а доза препарата в следующем цикле должна быть уменьшена на 50 %.

Применение у пациентов с нарушениями функции печени

Специальных исследований у пациентов с нарушениями функций печени не проводилось. Состояние пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать для своевременного выявления нежелательных явлений. Данной категории пациентов не требуется изменять начальную дозу препарата. Последующее изменение дозы будет зависеть от результатов исследования крови.

Пожилые пациенты

Пожилым пациентам не требуется специального режима дозирования.

Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек выше, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Дети и подростки

Препарат Вайдаза не рекомендуется назначать детям младше 18 лет ввиду недостаточного клинического опыта.

РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИГОТОВЛЕНИЮ РАСТВОРА И ПРОВЕДЕНИЮ ИНЪЕКЦИИ

Содержимое флакона с препаратом растворяют в 4 мл воды для инъекций до концентрации 25 мг/1 мл. После добавления воды для инъекций во флакон его необходимо энергично потрясти до получения однородной суспензии белого цвета.

Если пациенту требуется более одного флакона с препаратом, вышеуказанные этапы приготовления суспензии следует повторить. В тех случаях, когда для получения необходимой дозы нужно более одного флакона с препаратом, эту необходимую дозу нужно затем разделить поровну. Например, доза 150 мг, содержащаяся в 6 мл суспензии препарата, должна быть разделена на 2 шприца, по 3 мл в каждом. Это вызвано тем, что извлечь полностью весь объем суспензии из флакона не представляется возможным (на стенках флакона и в игле остается часть препарата).

Непосредственно перед введением необходимо повторно перевести содержимое шприца в состояние суспензии. Для этого энергично покатайте шприц между ладонями до получения однородной суспензии белого цвета. Температура суспензии во время инъекции должна составлять 20-25град. С. Не используйте препарат, если он содержит крупные частицы. После восстановления полученную суспензию не следует фильтровать, так как при этом можно удалить часть активного вещества. Необходимо учесть, что некоторые адаптеры, иглы и закрытые системы снабжены фильтрами; поэтому, такие системы не следует использовать для введения лекарственного препарата после восстановления.

Для проведения подкожной инъекции рекомендуется использовать иглу 25 калибра, при этом игла вводится под кожу плеча, бедра или живота под углом 45-90град.. В одну область вводится не более 4 мл растворенного препарата. Дозы более 4 мл следует вводить в 2 разные области.

Суспензию препарата Вайдаза следует готовить непосредственно перед использованием. Готовую суспензию хранить при температуре не более 25град. С в течение 45 минут или при температуре от 2град. С до 8град. С не более 8 часов. Перед введением дайте шприцу достичь температуры 20-25град. С (но не более чем в течение 30 минут). Если данные временные ограничения превышены, приготовленная суспензия должна быть уничтожена соответствующим образом, взамен её должна быть приготовлена новая суспензия.

В Таблице 1 представлены НЛР, зарегистрированные на фоне лечения азацитидином в ходе основных клинических исследований у пациентов с МДС и острым миелоидным лейкозом, а также в пострегистрационном периоде.

Частота НЛР определялась соответственно следующей градации: очень часто: (>/=1/10); часто (>/=1/100, <1/10); нечасто (>/=1/1000, <1/100), редко (>/=1/10000, <1/1000) и очень редко (< 1/10000); частота не установлена (оценить по имеющимся данным невозможно). Частота НЛР указана в Таблице 1 согласно максимальному значению, полученному в одном из основных клинических исследований.

Таблица 1: НЛР, зарегистрированные у пациентов с МДС и острым миелоидным лейкозом на фоне лечения азацитидином (в ходе клинических исследований и в пострегистрационном периоде).

+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
¦   Поражение   ¦  Очень часто   ¦     Часто      ¦    Нечасто     ¦     Редко      ¦   Частота не   ¦
¦   органов и   ¦                ¦                ¦                ¦                ¦  установлена   ¦
¦систем органов ¦                ¦                ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Инфекционные  и¦пневмония*      ¦сепсис*         ¦                ¦                ¦Некротизирующий ¦
¦паразитарные   ¦(включая        ¦(включая,       ¦                ¦                ¦фасциит *       ¦
¦заболевания    ¦бактериальную   ¦бактериальный,  ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦вирусную       и¦вирусный       и¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦грибковую),     ¦грибковый),     ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦назофарингит    ¦сепсис  на  фоне¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦нейтропении*.   ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦инфекции        ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦дыхательных     ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦путей   (верхних¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦отделов        и¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦бронхит),       ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦инфекции        ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦мочевыводящих   ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦путей,          ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦воспаление      ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦подкожной       ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦клетчатки,      ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦дивертикулит,   ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦грибковое       ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦поражение       ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦слизистой       ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦оболочки полости¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦рта.    синусит,¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦фарингит, ринит,¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦простой  герпес,¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦кожные инфекции ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Со      стороны¦фебрильная      ¦панцитопения*,  ¦                ¦                ¦                ¦
¦крови         и¦нейтропения*.   ¦недостаточность ¦                ¦                ¦                ¦
¦лимфатической  ¦нейтропения.    ¦костного мозга  ¦                ¦                ¦                ¦
¦системы        ¦лейкопения,     ¦                ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦тромбоцитопения,¦                ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦анемия          ¦                ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Со      стороны¦                ¦                ¦реакции         ¦                ¦                ¦
¦иммунной       ¦                ¦                ¦гиперчувстви    ¦                ¦                ¦
¦системы        ¦                ¦                ¦тельности       ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Со      стороны¦анорексия,      ¦дегидратация    ¦                ¦синдром   лизиса¦                ¦
¦обмена  веществ¦снижение        ¦                ¦                ¦опухоли         ¦                ¦
¦и питания      ¦аппетита.       ¦                ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦гипокалиемия    ¦                ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Нарушения      ¦бессонница      ¦спутанность     ¦                ¦                ¦                ¦
¦психики        ¦                ¦сознания,       ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦тревожность     ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Со      стороны¦головокружение, ¦внутричерепное  ¦                ¦                ¦                ¦
¦нервной системы¦головная боль   ¦кровотечение*,  ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦обморок,        ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦сонливость,     ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦летаргия        ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Со      стороны¦                ¦внутриглазное   ¦                ¦                ¦                ¦
¦органа зрения  ¦                ¦кровотечение,   ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦кровоизлияние  в¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦конъюнктиву     ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Со      стороны¦                ¦выпот в  полость¦                ¦                ¦                ¦
¦сердца         ¦                ¦перикарда       ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Со      стороны¦                ¦снижение        ¦                ¦                ¦                ¦
¦сосудов        ¦                ¦артериального   ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦давления*,      ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦повышение       ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦артериального   ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦давления.       ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦ортостатическая ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦гипотензия.     ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦гематома        ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Со      стороны¦одышка,         ¦плевральный     ¦                ¦интерстициальное¦                ¦
¦дыхательной    ¦носовое         ¦выпот,    одышка¦                ¦заболевание     ¦                ¦
¦системы,       ¦кровотечение    ¦при   физической¦                ¦легких          ¦                ¦
¦органов грудной¦                ¦нагрузке, боль в¦                ¦                ¦                ¦
¦клетки        и¦                ¦гортани и глотке¦                ¦                ¦                ¦
¦средостения    ¦                ¦                ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Со      стороны¦диарея,    рвота¦желудочно-кишеч-¦                ¦                ¦                ¦
¦желудочно-     ¦запор,   тошнота¦ное кровотечение¦                ¦                ¦                ¦
¦кишечного      ¦боль  в  животе,¦*       (включая¦                ¦                ¦                ¦
¦тракта         ¦включая  чувство¦кровотечения   в¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦дискомфорта    в¦полости рта),   ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦эпигастральной  ¦геморроидальное ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦области      и в¦кровотечение,   ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦животе          ¦стоматит,       ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦кровоточивость  ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦десен,          ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦диспепсия       ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Со      стороны¦                ¦                ¦печеночная      ¦                ¦                ¦
¦печени        и¦                ¦                ¦недостаточность*¦                ¦                ¦
¦желчевыводящих ¦                ¦                ¦,               ¦                ¦                ¦
¦путей          ¦                ¦                ¦прогрессирующая ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦                ¦печеночная кома ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Со стороны кожи¦петехии.зуд     ¦пурпура,        ¦острый          ¦                ¦                ¦
¦и     подкожных¦(включая        ¦алопеция,       ¦фебрильный      ¦                ¦                ¦
¦тканей         ¦генерализован-  ¦крапивница,     ¦нейтрофильный   ¦                ¦                ¦
¦               ¦ный),      сыпь,¦эритема,        ¦дерматоз,       ¦                ¦                ¦
¦               ¦экхимозы        ¦пятнистая сыпь  ¦гангренозная    ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦                ¦пиодермия       ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Со      стороны¦артралгия,      ¦мышечные спазмы,¦                ¦                ¦                ¦
¦скелетно-      ¦костномышечная  ¦миалгия         ¦                ¦                ¦                ¦
¦мышечной      и¦боль    (включая¦                ¦                ¦                ¦                ¦
¦соединительной ¦боли  в   спине,¦                ¦                ¦                ¦                ¦
¦ткани          ¦костях         и¦                ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦конечностях)    ¦                ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Со      стороны¦                ¦почечная        ¦почечный        ¦                ¦                ¦
¦почек         и¦                ¦недостаточность*¦канальцевый     ¦                ¦                ¦
¦мочевыводящих  ¦                ¦,               ¦ацидоз          ¦                ¦                ¦
¦путей          ¦                ¦гематурия,      ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦повышение       ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦концентрации    ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦креатинина      ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Общие          ¦пирексия*,      ¦кровоизлияние,  ¦                ¦некроз  в  месте¦                ¦
¦расстройства  и¦повышенная      ¦гематома,       ¦                ¦инъекции        ¦                ¦
¦нарушения     в¦утомляемость,   ¦уплотнение,     ¦                ¦                ¦                ¦
¦месте введения ¦астения,        ¦сыпь,           ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦боль  в  области¦зуд.            ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦грудной клетки; ¦воспаление,     ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦покраснение,    ¦изменение  цвета¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦боль и реакции в¦кожных покровов,¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦месте   введения¦образование     ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦(не уточнены)   ¦узелков        и¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦кровоточивость  ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦(в         месте¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦инъекции),      ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦недомогание,    ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦озноб,          ¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦кровоточивость в¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦месте  установки¦                ¦                ¦                ¦
¦               ¦                ¦катетера        ¦                ¦                ¦                ¦
+---------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------¦
¦Лабораторные  и¦уменьшение массы¦                ¦                ¦                ¦                ¦
¦инструменталь- ¦тела            ¦                ¦                ¦                ¦                ¦
¦ные            ¦                ¦                ¦                ¦                ¦                ¦
¦данные         ¦                ¦                ¦                ¦                ¦                ¦
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+

* - редко сопровождались летальным исходом.

ОПИСАНИЕ ОТДЕЛЬНЫХ НЛР

Гематологические НЛР

Наиболее частыми (наблюдавшимися у >/= 10 % пациентов) гематологическими НЛР, связанными с применением азацитидина, являлись анемия, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и лейкопения (обычно 3-4 степени тяжести). Наибольший риск развития этих реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они с меньшей частотой возникают у пациентов с восстановившейся гематопоэтической функцией. С большинством гематологических реакций удавалось справляться путем регулярного развернутого исследования крови, отсрочки очередного цикла лечения, профилактического назначения антибиотиков и/или фактора роста (например, колониестимулирующего фактора) при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении в случае необходимости.

Инфекции

Миелосупрессия может привести к развитию нейтропении и повышению риска инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином были отмечены серьезные НЛР, такие как сепсис, в том числе на фоне нейтропении, и пневмония, некоторые - с летальным исходом. При развитии инфекций может быть назначена антибактериальная терапия, а также фактор роста (например, колониестимулирующий фактор) при нейтропении.

Кровотечения

У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в том числе, относящиеся к категории серьезных НЛР, такие как желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения. Необходимо осуществлять контроль признаков и симптомов, позволяющих диагностировать кровотечения, в особенности, у пациентов с исходной тромбоцитопенией или тромбоцитопенией, связанной с лечением.

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных. В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно прекращено и назначена симптоматическая терапия.

Нежелательные реакции со стороны кожи и подкожных тканей

Большинство НЛР со стороны кожи и подкожных тканей развивались в месте инъекции. Ни одна из этих НЛР не привела к отмене терапии азацитидином или уменьшению дозы азацитидина в ходе клинических исследований. Большинство НЛР развивалось во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие локальные НЛР как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема и поражение кожи могут потребовать назначения сопутствующей терапии антигистаминными препаратами, глюкокортикостероидами и нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП). Эти реакции со стороны кожи следует дифференцировать с инфекциями мягких тканей, иногда развивающимися в месте инъекции. Инфекции мягких тканей, включая флегмону и некротизирующий фасциит, с редкими летальными исходами, были отмечены на фоне применения азацитидина в пострегистрационном периоде. Рекомендации по лечению инфекционных осложнений указаны выше (см. "Инфекцию>).

Желудочно-кишечные НЛР

Наиболее частыми желудочно-кишечными НЛР, связанными с терапией азацитидином, были запор, диарея, тошнота и рвота. При развитии вышеуказанных НЛР назначали симптоматическую терапию противорвотными препаратами для купирования тошноты и рвоты, антидиарейными препаратами для лечения диареи, и слабительными препаратами для лечения запора.

НЛР со стороны почек

У пациентов, получавших лечение азацитидином, были отмечены нарушения функции почек, включавшие различные состояния от повышения уровня креатинина и гематурии до развития почечного канальцевого ацидоза, почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом (см. раздел "Особые указания").

НЛР со стороны печени

На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенным метастатическим поражением печени отмечены случаи развития печеночной недостаточности, прогрессирующей печеночной комы с летальным исходом (см. раздел "Особые указания").

Сердечно-сосудистые НЛР

Согласно данным клинического исследования у пациентов, получавших азацитидин по поводу впервые выявленного ОМЛ, в ходе которого было разрешено включать пациентов, имевших указание в анамнезе на сердечно-сосудистое или легочное заболевание, было отмечено статистически значимое увеличение частоты НЛР со стороны сердца (см. раздел "Особые указания").

Пожилые пациенты

Имеются ограниченные данные о безопасности применения азацитидина у пациентов в возрасте >/=85 лет (в том числе у 14 [5,9%] пациентов в возрасте >/=85 лет, принимавших участие в исследовании AZA-AML-001).

Информирование о подозрении на НЛР

Важно сообщать обо всех подозреваемых НЛР в пострегистрационном периоде. Своевременное информирование позволяет контролировать соотношение пользы и риска при применении лекарственного препарата. Специалистов здравоохранения просят сообщать обо всех подозреваемых НЛР в национальную службу по мониторингу эффективности и безопасности лекарственных препаратов.

Лечение препаратом Вайдаза должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Лабораторные тесты

До начала терапии и перед началом каждого цикла должны быть получены результаты исследования функциональной активности печени, концентрации креатинина и бикарбонатов сыворотки крови, а также данные развернутого анализа крови. Регулярные анализы крови показаны для мониторирования эффективности и безопасности лечения.

Сердечно-сосудистые и легочные заболевания

Пациенты, страдающие тяжелой застойной сердечной недостаточностью, другими выраженными сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями, не были включены в регистрационные исследования (AZA PH GL 2003 CL 001 и AZA-AML-001), поэтому безопасность и эффективность препарата Вайдаза у них не установлена. Данные, полученные в ходе недавних клинических исследований препарата Вайдаза, показали, что частота нежелательных сердечно-сосудистых явлений существенно выше у пациентов, имеющих в анамнезе сердечно-сосудистые заболевания или заболевания легких (см. раздел "Побочное действие"). Поэтому данной категории пациентов препарат Вайдаза следует назначать с осторожностью. До начала лечения и во время терапии препаратом Вайдаза рекомендуется проводить исследование сердечно-сосудистой и легочной системы.

Некротизирующий фасциит

Некротизирующий фасциит, включая случаи с летальным исходом, был зарегистрирован у пациентов на фоне применения препарата Вайдаза. У пациентов, у которых диагностирован некротизирующий фасциит, терапия препаратом Вайдаза должна быть прекращена, и незамедлительно назначено соответствующее лечение.

Синдром лизиса опухоли

Высокий риск развития синдрома лизиса опухоли отмечается у тех пациентов, у которых выявляется высокая опухолевая нагрузка перед началом лечения. За этими пациентами необходимо установить постоянное наблюдение и принимать соответствующие меры предосторожности.

Гематологическая токсичность

Наиболее частыми НЛР (>/= 10 %) при лечении азацитидином являлись гематологические реакции, включая анемию, тромбоцитопению, нейтропению, фебрильную нейтропению и лейкопению (обычно 3-4 степени тяжести). Наибольший риск развития этих реакций отмечается во время первых двух циклов терапии, после чего они с меньшей частотой возникают у пациентов с восстановившимися гематологическими показателями. Большинство гематологических реакций разрешается при отсрочке очередного цикла лечения, профилактическом назначении антибиотиков и/или колониестимулирующего фактора при нейтропении и гемотрансфузий при анемии или тромбоцитопении.

Для контроля эффективности лечения и возможных НЛР должен проводиться развернутый анализ крови, как минимум, перед каждым циклом лечения. После проведения первого лечебного цикла доза для последующего лечения рассчитывается на основе исходных показателей и их динамики в процессе лечения. Медицинский персонал и пациент должны получить указания о необходимости контроля температуры тела (лихорадки) и симптомов, позволяющих диагностировать кровотечение.

Инфекции

Миелосупрессия может привести к нейтропении и увеличению риска инфекции. У пациентов на фоне лечения азацитидином отмечались серьезные НЛР, такие как сепсис, включая сепсис на фоне нейтропении, и пневмония. В случае инфекционных осложнений возможно назначение этиотропного лечения, а также колониестимулирующего фактора при нейтропении.

Кровотечение

У пациентов, получающих лечение азацитидином, могут развиваться кровотечения, в том числе относящиеся к категории серьезных НЛР, такие как желудочно-кишечные и внутричерепные кровотечения. Необходимо осуществлять контроль симптомов, позволяющих диагностировать кровотечения, в особенности у пациентов с тромбоцитопенией, исходной или возникшей на фоне лечения.

Гиперчувствительность

У пациентов, получавших лечение азацитидином, отмечались реакции гиперчувствительности, относящиеся к категории серьезных. В случае развития анафилактических реакций лечение азацитидином должно быть немедленно остановлено и назначено симптоматическое лечение.

НЛР со стороны кожи и подкожных тканей

Большинство НЛР со стороны кожи и подкожных тканей отмечались в месте инъекции. Большинство подобных реакций возникало во время двух первых циклов лечения, при этом отмечалась тенденция к их уменьшению при продолжении лечения. Такие местные НЛР как сыпь, воспаление, зуд в месте инъекции, эритема могут потребовать назначения антигистаминных препаратов, глюкокортикостероидов и нестероидных противовоспалительных препаратов. Эти кожные реакции следует дифференцировать с инфекциями мягких тканей, иногда развивающимися в месте инъекций. Инфекции мягких тканей, включая флегмону и некротизирующий фасциит с редкими летальными исходами, были отмечены на фоне применения азацитидина в пострегистрационном периоде. Рекомендации по лечению инфекционных осложнений указаны выше в разделе "Инфекцию.

Нарушения функций печени

Специальные исследования у пациентов с нарушениями функций печени не проводились.

На фоне лечения азацитидином у пациентов с распространенными метастатическими поражениями печени отмечены случаи развития печеночной недостаточности и печеночной комы с летальным исходом, особенно при уровне альбумина в сыворотке крови менее 30 г/л. Противопоказано применение азацитидина у пациентов с распространенными злокачественными опухолями печени (см. раздел "Противопоказания").

Нарушения функций почек

У пациентов, получавших лечение азацитидином внутривенно в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами, отмечались нарушения функции почек, включавшие различные состояния: от повышения концентрации креатинина в плазме крови до развития почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Кроме того, почечный канальцевый ацидоз, диагностированный на основании снижения концентрации бикарбонатов в плазме крови менее 20 ммоль/л в сочетании с защелачиванием мочи и гипокалиемией (концентрация калия в плазме крови менее 3 ммоль/л) развился у 5 пациентов с хроническим миелолейкозом, получавших лечение азацитидином и этопозидом.

При необъяснимом снижении концентрации бикарбонатов в плазме крови (менее 20 ммоль/л), необъяснимом повышении концентрации креатинина или концентрации мочевины в плазме крови доза препарата должна быть снижена или очередной цикл терапии должен быть отложен (см. раздел "Способ применения и дозы"). Пациентов следует проинструктировать немедленно сообщать врачу о развитии олигурии и анурии. Хотя не отмечено клинически значимой разницы в частоте нежелательных явлений у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек, состояние пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать для контроля нежелательных явлений, так как азацитидин его метаболиты выводятся преимущественно почками.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

На фоне лечения азацитидином наиболее часто отмечались запор, диарея, тошнота и рвота. Эти НЛР купировались с помощью симптоматических средств: противорвотных - при тошноте и рвоте, антидиарейных - при диарее, и слабительных - при запоре.

Пожилые пациенты

Для пожилых пациентов >/=85 лет данные о безопасности применения азацитидина ограничены (в исследовании AZA-AML-001 участвовало 14 пациентов >/=85 лет [5,9 %]).

Контрацепция

Мужчины и женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после его окончания. Мужчинам следует рекомендовать рассмотреть возможность консервации образцов собственной спермы перед началом лечения.

Вайдаза - это цитотоксическое лекарственное средство, с которым, как и с другими токсическими веществами, следует обращаться с осторожностью. Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно российским требованиям.

При контакте восстановленного раствора азацитидина с кожей следует немедленно тщательно промыть ее водой с мылом. При попадании на слизистую оболочку - тщательно промыть ее водой.

Сообщалось об одном случае передозировки азацитидина в ходе клинического исследования.

У пациента отмечалась диарея, тошнота и рвота после однократного внутривенного введения препарата в дозе 290 мг/м2, которая превышала рекомендованную начальную дозу почти в 4 раза.

При передозировке рекомендуется мониторировать концентрацию соответствующих клеток крови и назначать, при необходимости, поддерживающее лечение.

Не существует специфического антидота при передозировке азацитидина.

Не проводилось целенаправленных клинических исследований взаимодействия азацитидина с другими лекарственными препаратами.

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что участие изоферментов системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы и глютатионтрансферазы в метаболизме азацитидина маловероятно. В связи с этим, взаимодействие in vivo с данными ферментами, участвующими в метаболизме, не представляется клинически значимым.

Противоопухолевое действие азацитидина обусловлено разнообразными механизмами, включая цитотоксичность в отношении патологически измененных гематопоэтических клеток костного мозга и гипометилирование ДНК.

Механизмы, участвующие в реализации цитотоксического действия азацитидина, включают ингибирование синтеза ДНК, РНК и белка, инкорпорацию препарата в ДНК и РНК, а также активацию путей повреждения ДНК. Непролиферирующие клетки практически нечувствительны к азацитидину. Инкорпорация азацитидина в ДНК приводит к инактивации метилтрансферазы ДНК. в результате чего происходит гипометилирование ДНК.

Гипометилирование ДНК в аберрантно метилированных генах, присутствующее и в регуляторном цикле нормальных клеток, их дифференциации и клеточной смерти, может вызывать ре-экспрессию гена и восстановление свойств подавления опухолевого роста у самих раковых клеток. Клиническая значимость механизма гипометилирования ДНК в сравнении с цитотоксическим и другими эффектами азацитидина еще не установлена.

Доклинические данные о безопасности

Азацитидин индуцирует как генные мутации, так и хромосомные аберрации в бактериальных клетках и клетках млекопитающих in vitro. Повышение частоты опухолей гематопоэтической и лимфоретикулярной системы, легких, молочной железы и кожи отмечалось у мышей. Результаты исследований на крысах выявили увеличенный риск развития опухолей яичек. В исследованиях раннего эмбриогенеза у мышей наблюдалась внутриутробная смерть эмбрионов (повышение резорбции). Кроме того, обнаруживались и пороки развития головного мозга.

У крыс азацитидин проявлял очевидное эмбриотоксическое действие. Пороки эмбрионального развития в период органогенеза у крыс включали: аномалии развития ЦНС (экзенцефалия/цефалоцеле), пороки развития конечностей (микромелия, врожденная косолапость, синдактилия, олигодактилия) и другие (микрофтальмия, микрогнатия, гастрошизис, отек и дефекты ребер).

Введение азацитидина самцам мышей и крыс приводило к снижению фертильности и последующей потере потомства в период эмбриогенеза и постнатального развития.

Результаты клинических исследовании

Клиническая эффективность и безопасность препарата Вайдаза была подтверждена результатами двух многоцентровых рандомизированных исследований III фазы. У пациентов с миелодиспластическим синдромом, хроническим миеломоноцитарным лейкозом и острым миелолейкозом терапия препаратом Вайдаза в сочетании с наилучшей поддерживающей терапией превосходила современную традиционную терапию по критериям эффективности, включая выживаемость и общую частоту ответа на лечение.

Абсорбция

После однократного подкожного введения в дозе 75 мг/м2 азацитидин быстро абсорбируется, достигая максимальной концентрации (Сmах) 750+/-403 нг/мл через 0,5 часа после введения. Абсолютная биодоступность азацитидина при подкожном введении составляет 89 % по отношению к данному показателю при внутривенном введении на основании результатов определения площади под кривой "концентрация-время" (AUC).

При подкожном введении азацитидина в дозах от 25 до 100 мг/м2 AUC и Сmах изменялись практически пропорционально.

Метаболизм

Результаты исследования in vitro показали, что в метаболизме азацитидина не участвуют изоферменты системы цитохрома Р450, UDP-глюкуронилтрансфераза, сульфотрансфераза и глютатионтрансфераза.

Азацитидин метаболизируется путем спонтанного гидролиза и дезаминирования, которое индуцируется цитидиндезаминазой.

Выведение

Азацитидин быстро выводится из организма, после подкожного введения его период полувыведения составляет 41 +/-8 мин. Большая часть азацитидина (50-85%) и/или его метаболитов выводится почками. Через кишечник выводится менее 1 % препарата. Влияние нарушения функции печени, а также возраста, пола или расы на фармакокинетические параметры азацитидина не изучалось.

Почечная недостаточность

Почечная недостаточность не оказывает существенного влияния на фармакокинетические показатели экспозиции азацитидина после однократного и многократного подкожного введения. После подкожного введения однократной дозы 75 мг/м2, значения показателей экспозиции (AUC и Сmах) у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени тяжести увеличились, соответственно, на 11-21 %, 15-27 % и 41-66 % по сравнению со значениями этих показателей у пациентов с нормальной функцией почек. Тем не менее, абсолютные значения экспозиции находились в пределах нормы. Для пациентов с почечной недостаточностью изменение стартовой дозы азацитидина не требуется. Так как азацитидин и/или его метаболиты выводятся преимущественно почками, состояние пациентов с почечной недостаточностью следует тщательно мониторировать для контроля нежелательных явлений.

4 года

Не использовать после даты истечения срока годности.

Хранить при температуре не выше 30 град.С.

Хранить в недоступном для детей месте.